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  新冠病毒清除中位时间更短、药物安全性相对较高。这是4月17日中国工程院院刊《Engineering》杂志上,一篇名为《法匹拉韦治疗新冠病毒的开放性对照实验》得出的初步结论——这是国内抗击疫情期间一项重磅发现。

  据南都记者了解,上述研究是由国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院(下称深圳三院)与军事医学研究院共同开展,经过14天的对照实验后,研究团队发现,法匹拉韦(国家药监局通用名:法维拉韦)在病毒清除时间、胸部影像学表现及药物安全性方面体现出较大优势。

  近日,研究团队负责人之一、深圳三院副院长刘映霞教授接受南都记者电话连线专访时,将整个研究的前后故事一一道来。
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  该研究结果在线刊载于中国工程院院刊《Engineering》

  前期“无药可用”,从“快速清除病毒”思路中想到法匹拉韦

  1月11日00:30,两台120救护车驶入了深圳三院,车上载的两名患者因为出现严重的肺部感染症状,被立即转入了医院感染三科的负压病房进行治疗。

  不过,这两名看似“平常急诊收治”的患者很快引起了深圳三院方面的警觉。根据症状体征、流行病学史以及实验室检查结果,再加上这两名患者有武汉旅居史——这跟此前武汉出现的一种不明原因引起的肺炎(不明原因肺炎更名为新冠病毒引起的肺炎为1月11日上午)非常相似。

  对此,深圳三院方面很快就启动了严密防控机制对病毒“严阵以待”。医院对患者进行治疗同时,还启动对病毒的检测工作。1月13日晚,深圳三院应用根据病毒基因序列自主合成的引物和探针,检测到患者新冠病毒核酸检测呈阳性——后来疾控部门证实,这两例患者是广东首例与第二例新冠肺炎患者。

  “刚开始病因不明而且没有治疗指南的情况下,我们使用抑制流感病毒的奥司他韦进行治疗,当然,患者的病情并没有太大改善。”刘映霞教授向南都记者回忆,1月14日上午,她与医院专家组对患者进行会诊,依据核酸检测结果,专家团队根据以往对RNA病毒(冠状病毒本身为RNA病毒)治疗经验,决定改用广谱抗RNA病毒药物进行治疗——即利巴韦林+β型干扰素雾化吸入对患者进行治疗(该治疗方法在2月4日纳入第五版新冠肺炎诊疗方案)。

  “利巴韦林和干扰素,过去我们将这二者联合用于慢性丙肝的抗病毒治疗,而在治疗那两名确诊患者和随后多名检测新冠病毒核酸阳性的肺炎患者时,因为考虑到他们病情比较重,所以干扰素我们采取的是雾化吸入而不是注射治疗。”刘映霞教授说。

  随着深圳三院被列为深圳新冠肺炎患者收治唯一定点医院和患者量的迅速增加,此时发现利巴韦林和β型干扰素吸入治疗的抗病毒疗效并不尽如人意。

  不过根据前期的治疗经验积累,刘映霞教授团队也发现,下呼吸道新冠病毒量越高,与患者肺部病变的严重程度有一定的正向相关性,“所以我们认为,如果一种有效的抗病毒药物,能让患者病毒量迅速降低甚至病毒核酸转阴,对于控制病情进展和康复是非常有帮助的”。

  当然,寻求“有效的抗病毒药物”只能从已经在国内及全球范围内上市的抗病毒药中下功夫,“那时,有一个药物印入脑海中——法匹拉韦”,刘映霞说。

  出现历史20年的“老药”,曾在抗埃博拉病毒中“名声大噪”

  法匹拉韦是何许药也?

  据南都记者此前报道,法匹拉韦实际上是一款有20多年历史的广谱抗病毒药物。1998年,由日本富山化学工业株式会社(2008年被富士胶片收购)医学部白木公康教授团队研发,同年该公司对法匹拉韦进行了化合物专利申请。

  2014年3月,法匹拉韦以成人新型或再次流行的流感(仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用)为适应症,在日本获批。2016年,我国浙江一制药上市公司与富山化学签订了法匹拉维化合物专利独家授权协议,获得了法匹拉韦的专利权。

  谈及为何选择该药物,刘映霞教授向南都记者表示,早在法匹拉韦在日本上市之初,她就注意到此药,后来已在中国批准做流感和埃博拉出血热的临床研究,“我咨询过业内的一些专家并查过一些文献,发现法匹拉韦在2014年在非洲做过针对埃博拉病毒感染所导致的出血热临床试验,而且数据很不错”。据悉,2014年,法匹拉韦在西非几内亚和塞拉利昂等国家进行抗埃博拉病毒有效性等相关研究,并且相关研究也发现,药物对埃博拉病毒存在有效抑制的情况。

  “埃博拉病毒与新冠病毒虽然是两种不同的病毒,但它们同属冠状病毒,且有一定相似性,因此在当时无有效药物推荐的情况下,我们就考虑是否可以用法匹拉韦来治疗新冠肺炎。”刘映霞教授说。

  即使敲定了药物,但法匹拉韦在1月份尚未在我国获得批文(获批时间是今年2月),刘映霞几乎问遍了微信上所有相关专家。2020年1月21日,她和军事医学研究院的钟武研究员联系上的时候,得知钟武研究员团队刚针对法匹拉韦进行过新冠病毒体外实验,并认为药物对新冠病毒有抑制作用。“我向他请求帮助后,很快地,用于研究的药物就送到了我们医院”。

  据南都记者了解,在深圳三院方面牵头法匹拉韦针对新冠病毒研究后,很快就纳入了军事医学研究院李松院士承担的科技部公共安全应急专项项目“2019新冠病毒药物筛选与评价研究”,这也意味着,法匹拉韦的研究项目获得国家科技部的重大支持。

  终止新冠病毒复制路径,研究发现清除病毒时间更短

  病毒清除是评价抗病毒药物疗效的“金标准”,那么,法匹拉韦是如何抑制和杀灭包括新冠病毒在内的冠状病毒呢?

  据南都记者了解,冠状病毒进入人体细胞后,其以病毒基因组RNA为“翻译”模板,表达出病毒RNA聚合酶,这种病毒RNA聚合酶会与人细胞内有代谢作用的嘌呤结合,从而完成病毒复制与扩散,对人体健康带来伤害。

  而法匹拉韦是一种病毒RNA聚合酶抑制剂,该药物被服用吸收后,会转化成一种结构与嘌呤相似的法匹拉韦的核苷三磷酸化物,理论而言,这种物质不但能与病毒RNA聚合酶结合使病毒复制路径终止,而且还可以插入到病毒的RNA链,诱发病毒发生致命性突变(即死亡)。通俗来看,法匹拉韦吸收进入细胞后,就像一个“伪装成平民”的“刺客”,当冠状病毒要与它“拥抱做朋友”时,它会“向病毒上给出致命一刀”。

  不过,法匹拉韦在境外是以流感作为适应症获批,上述清除冠状病毒的理论是否成立,需要临床试验进行验证。

  获得试验用的法匹拉韦药物后,1月底,深圳三院方面考虑到疫情情况较为紧急,在人手较为紧缺的情况下,院长兼党委书记刘磊高度重视,统筹安排院内伦理委员会审核(医院开展临床试验需院内伦理委员会批准),完成临床试验注册,由医院GCP办公室督导项目运行,蔡庆贤、陈军、舒丹主任等作为骨干组成了临床研究团队。

  刘映霞还表示,当时科技部对临床试验进展非常关注,每天都需要汇报进展,医院指示科教科负责安排专人每天进行大量数据汇总、统计和分析,并且进行督导。这也是深圳三院进行的第一个新冠相关的临床药物试验。

  据南都记者了解,这其中还有一个小插曲,正临春节和疫情期间,试验药物当晚到深圳机场后等待次日分发,为保证患者及时用上药物,深圳三院药剂科简炎林主任于当晚亲自驾车去机场协调取药,回到医院时已是次日凌晨2点。

  依据深圳三院前期发现“下呼吸道病毒迅速转阴,肺部严重病变概率越低”的思路,为验证法匹拉韦的有效性和安全性,刘映霞教授团队将洛匹那韦/利托那韦(抗艾滋病药物,当时已纳入抗新冠诊疗指南)作为对照,并先后纳入合计80名16岁以上新冠肺炎普通型(新冠肺炎程度分轻型、普通型、重型与危重型)患者进行分组,开展为期14天的治疗观察。

  “在拿到药物之后,我们根据实际情况及药物安全性方面,对试验做了严格设计,由于当时对新冠患者使用此药物后的副作用不明,为了安全起见,并且要尽量减少干扰因素,因此我们排除了重型与危重型患者。”另外,刘映霞教授向南都记者解释,由于收治的部分患者病情正处于进展之中,因此纳入试验中的7例患者曾出现演变成重症的情况,“但经过治疗后,这些患者均康复出院”。

  据南都记者了解,80名受试者中,实验组35人接受法匹拉韦+干扰素吸入治疗,该组受试者除第一日服用法匹拉韦量为3200mg外,2至14天服用剂量为1200mg/d。对照组45人接受洛匹那韦/利托那韦片+干扰素雾化治疗,服用药物剂量为400mg/100mg,第1日至14日每日服用2次。

  经过观察,研究团队中杨明辉博士后和蔡庆贤博士,分别用不同的统计方法进行分析均获得了相同令人振奋的结果,法匹拉韦实验组的病毒清除中位数时间更短,其中位数为4天;而对照组的病毒清除中位数则是在11天。研究团队在控制了各种混杂因素后,接受法匹拉韦治疗的新冠肺炎患者,胸部影像学改善率高于对照组。与此同时实验组出现的不良反应明显低于对照组,药物耐受性却好于对照组。

  多中心三期临床启动,国外也对法匹拉韦进行研究

  2月15日,国产版的法匹拉韦以流感作为适应症获批上市。而在国内抗击新冠疫情的关键阶段中,法匹拉韦对新冠肺炎的有效性,如同“重磅炸弹”一般引起各界的反应。

  据南都记者了解,研究团队在获得临床实验的宝贵数据,并经过严谨的对比和核实后,3月11日晚间,该实验初步结果就对外公布,随即引起各界的广泛讨论和关注。

  4月17日,经过研究团队对图表等数据进行详尽补充后,该研究结果由国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院发表在在中国工程院院刊《Engineering》杂志上。而在此前3月17日国务院联防联控机制新闻发布会上,科技部重点介绍了深圳三院此项临床研究成果,并向临床专家组推荐,建议纳入国家新版诊疗方案。可以同情用药的形式用于部分新冠肺炎患者治疗上。

  据南都记者了解,目前国家已批准在全国范围开展了法匹拉韦针对新冠肺炎多中心的三期临床试验,而作为主要中心之一,深圳三院团队与国内其他团队保持密切交流,以进一步验证药物有效性,和推进药物进入新冠肺炎国家版诊疗方案进行相关工作。

  另外,随着国外新冠肺炎疫情的持续进展。深圳三院团队的研究结果也受到国外方面关注。刘映霞告诉南都记者,包括日本厚生劳动省、欧盟等方面均非常关注试验的具体情况,并有意在当地开展相关临床研究;而意大利米兰传染病研究院、美国的梅奥医疗研究中心等国际知名医学研究机构,也有意向开展相关的临床研究。

  “在整场抗疫战争中,深圳三院党委对临床救治及科学研究两手抓,如果没有提前准备和布局,我们这项研究是无法顺利进展的。”刘映霞教授向南都记者如是说。